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Tecnologías de Imágenes Médicas. Aplicación en el Caso de la COVID-19.

Giorgos Kontaxakis, IPTC |  La isla Sentinel del Norte, situada en la Bahía de Bengala del Océano Índico a más de mil kilómetros de cualquier puerto de salida en India continental, está habitada por una tribu de indígenas que están completamente aislados del mundo. La última vez que se les prestó atención fue en 2018 tras el trágico asesinato a flechazos de un estadounidense que quiso  viajar a la isla para predicar el cristianismo y la penúltima tras el tsunami en el año 2004, cuando el gobierno indio investigó si habían podido sobrevivir el desastre. Se estima que sólo quedan entre 50 y 150 humanos en la isla, cuya visita es ilegal, debido al riesgo de que la tribu se contamine de enfermedades foráneas, ya que sin inmunidad, un virus cualquiera podría acabar con toda la tribu. Ciertamente, no será necesario que este hipotético virus sea el nuevo coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2, por sus siglas en inglés). De todas formas, podemos apostar con bastantes probabilidades de estar en lo cierto que la gente de esta tribu sean los únicos humanos sobre este planeta que en estos meses no han oído hablar de la amenaza mundial que representa la enfermedad COVID-19 causada por este nuevo coronavirus.

Desde el inicio de la pandemia en Wuhan, China, los últimos días del 2019 y hasta la fecha de este artículo se han registrado más de dos millones y medio de casos notificados en todo el mundo, y en España se están acercando a los 250.000 con más de 22.000 muertos por la enfermedad durante los dos meses que cubre este boletín.

Se trata por lo tanto de una situación inédita que vivimos a nivel global, aplicando además medidas generalizadas de distanciamiento físico entre personas y aislamiento entre los países que nunca habían sido puestas en marcha anteriormente, incluso en casos de pandemias pasadas. En estos dos meses que literalmente han cambiado la vida en este planeta, la ciencia, la tecnología y la innovación se han erigido como las armas principales de la humanidad en la lucha contra el enemigo nanoscópico e invisible.

Los grandes avances de las últimas décadas en las tecnologías de imagen biomédica han permitido que en la pandemia actual, y en diferencia con pandemias de similar extensión del siglo pasado (1918-19, 1957 o 1968), podemos ahora visualizar nuestro enemigo empleando técnicas de microscopía electrónica. Estas imágenes, de las cuales ejemplos aparecen en la Figura 1, son de alta resolución y contraste y son realmente espectaculares y fantasmagóricas. De esta forma, ahora conocemos el “aspecto” de nuestro enemigo y, además, el avance de las ciencias biomédicas de las últimas décadas nos ha permitido obtener un conocimiento muy detallado sobre la forma que este (y otros) virus ataca a las células y los órganos vitales.

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Imagen de microscopía electrónica de transmisión de partículas del virus SARS-CoV-2 aisladas de un paciente. Se observan claramente las protuberancias que sobresalen de la cobertura del virus y en una visualización como esta le otorgan una forma de corona). Imagen microscópica coloreada muestra partículas del virus SARS-CoV-2 (en amarillo) emergiendo de una célula de tejido humano en cultivo. El donante del tejido ha sido un paciente de COVID-19 en los EEUU el pasado febrero.
Figura 1. Imágenes del Integrated Research Facility (IRF), National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), Fort Detrick, Maryland, EEUU.

Esto es un primer avance importante que nos aportan las tecnologías de imágenes biomédicas desarrolladlas a lo largo de las últimas décadas en el campo de la imagen por microscopía. El IPTC cuenta con grupos de investigación con una trayectoria científica en el campo de este tipo de tecnologías de varias décadas y contribuciones significativas en esta área, tanto a nivel de investigación como a nivel del desarrollo de soluciones innovadoras aplicadas actualmente y disponibles a los usuarios. Una categoría importante de estas tecnologías se refiere por supuesto a todas las modalidades principales de imagen empleadas en el diagnóstico y la monitorización del proceso terapéutico.

Dado que el SARS-CoV-2 causa una infección respiratoria aguda, las principales modalidades de imagen que se emplean para el diagnóstico y la monitorización de la COVID-19 son la radiografía de tórax (Rx) y la tomografía computarizada (CT por las siglas en inglés de “computerized tomography”, o TAC por las siglas de “tomografía axial computarizada”, o incluso simplemente “escáner”).

La radiografía (Rx) de tórax utiliza una dosis muy pequeña de radiación ionizante (rayos X) para producir imágenes bi-dimensionales del área del tórax. Es decir, proyecta en un plano (placa) todas las estructuras internas que se encuentran en el camino de la radiación sin posibilidad de ofrecer una localización tridimensional de los órganos, estructuras y/o artefactos de interés. Hay que destacar que la radiografía de tórax es una exploración rápida, que incluso puede realizarse hoy con equipos portátiles y es especialmente útil para diagnósticos de urgencia o tratamientos de emergencia. Se utiliza en principio para evaluar los pulmones, el corazón y la pared torácica, y en el caso de los pulmones puede ayudar a diagnosticar y monitorear el tratamiento de una variedad de condiciones como la neumonía, el enfisema y el cáncer. En la Figura 2 se muestran dos ejemplos de radiografías de tórax con lesiones sugestivas-compatibles con COVID-19.

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Figura 2. Radiografías de tórax con lesiones compatibles-sugestivas de COVID-19 (opacidades focales). Fuente: Dr. Jordi Català Forteza, Servicio de Urgencias del Consorci Sanitari Integral.

La CT también utiliza rayos X y es una prueba de diagnóstico con la que se obtienen imágenes trasversales del interior del cuerpo y/o del cráneo. Los aparatos CT son más complejos que los de las radiografías simples y consisten en la realización, en un tiempo muy corto, de un gran número de radiografías alrededor del cuerpo del sujeto. Un ordenador debe procesar este gran conjunto de datos y aplicar sobre ellos sofisticados algoritmos matemáticos para generar las imágenes tomográficas, como las del ejemplo en la Figura 3, que permiten visualizar con más precisión anatómica los órganos y los tejidos del cuerpo. Es importante señalar que la radiografía, incluso en su formato digital, el más moderno y actual, no necesita un procesamiento sofisticado ya que opera de la misma forma que una cámara fotográfica.

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Figura 3. Imágenes CT de tórax de dos pacientes con manifestaciones pulmonares COVID-19. (A): Hallazgo incidental de la infección por SARS-CoV-2 en una mujer asintomática de 60 años confirmada por RT-PCR (muestra opacidades periféricas de vidrio deslucido en segmentos basales del pulmón derecho); (B) Hombre de 51 años positivo al SARS-CoV-2 y hospitalizado en una unidad de cuidados intensivos (muestra pronunciada afectación bilateral). Imágenes cortesía de la revista Nuklearmedizin.

Según las recomendaciones recientemente publicadas por la SERAM (Sociedad Española de Radiología Médica), radiografías de tórax de realizan en servicios de urgencias, si existe sospecha de infección por COVID-19, en unidades de cuidados intensivos (UCI) si el intensivista lo crea conveniente, o en pacientes hospitalizados si muestran empeoramiento clínico relevante, estancamiento clínico a la finalización del tratamiento o al alta tras la recuperación en planta después de haber sido ingresados en UCI.

La SERAM no recomienda el uso de la tomografía computarizada (TC) o la radiografía de tórax para el diagnóstico de la COVID-19. Las referencias en el momento de inicio de la pandemia se basan en general en estudios publicados en China. De todas formas, la información cambia cada día con el nuevo conocimiento que se genera, principalmente en base a evidencias, y muchos estudios publicados no están completos o actualizados. Los hallazgos radiológicos en los estudios torácicos son inespecíficos y se solapan con los de otras infecciones.

Según un estudio por un equipo médico del Hospital of Wenzhou en China, publicado el pasado febrero en la revista “Radiology”,  publicación oficial de la Sociedad Radiológica de Norteamérica, en una serie de 51 pacientes con CT de tórax y prueba positiva de reacción en cadena de la polimerasa de transcripción inversa (RT-PCR) realizados en un plazo de 3 días desde la admisión al hospital, la sensibilidad (la capacidad del método de identificar correctamente los casos de pacientes con la enfermedad) de la CT para la detección de infección por COVID-19 fue del 98% en comparación con la sensibilidad de la RT-PCR que ha sido del 71%. Este dato ha sido confirmado por otros estudios similares realizados en Europa (ej., Italia). Por otro lado, la especificidad de la CT (es decir su capacidad de identificar correctamente los casos de sujetos sanos) es bastante más baja (56% en el estudio italiano). Esta baja especificidad se deriva de la dificultad para distinguir los hallazgos de COVID-19 de otras enfermedades. Sin embargo, un estudio retrospectivo sobre los casos de 121 pacientes sintomáticos y publicado en la misma revista destaca que el 56% de los pacientes en fase sintomática temprana tienen CT torácica normal por lo tanto una CT torácica tiene una sensibilidad limitada (y en consecuencia un valor predictivo negativo) en la fase sintomática temprana, por lo que puede ser poco fiable para apoyar el diagnóstico de COVID-19 en estos casos. Además, según un estudio clínico diferente realizado en un hospital de Nueva York, EEUU, que se publicará en el mes de mayo (J Urgent Care Med. 2020;14(7):13-18), se encontró que radiografías obtenidas de un conjunto de 636 pacientes de COVID-19 confirmados y sintomáticos presentados a urgencias de este hospital, han sido normales en un 58,3% y normales o ligeramente anormales en el 89% de estos pacientes. Por lo tanto, una simple radiografía de tórax normal tampoco puede ofrecer una garantía de que COVID-19, u otra enfermedad pulmonar, no esté presente.

Ya hemos comentado que la CT de tórax puede mostrar hallazgos, incluso cuando el resto de pruebas analíticas son negativas, lo que otorgaría a esta prueba de imagen un papel en la monitorización y prevención de la propagación de la COVID-19. La CT de tórax de alta resolución es una prueba accesible, rápida y altamente sensible tanto para detectar la enfermedad como para poder seguir su evolución. Además, se ha visto que los pacientes que ingresan en las unidades de cuidados intensivos presentan en general ciertos hallazgos en la CT torácica, mientras que aquellos con mejor estado general suelen presentar otros tipos de hallazgos. Asimismo, también se han publicado casos en los que se muestra alta correspondencia de los hallazgos por imagen con la evolución clínica del paciente. Por lo tanto, esta prueba de imagen puede tener un papel en la graduación de la severidad de la enfermedad, y en la monitorización del proceso terapéutico y de cuidados médicos, teniendo en cuenta que es frecuente que el estado clínico de un paciente empeore de forma súbita a nivel sintomático, pero es posible seguir mejor la evolución con pruebas de imagen. Por otro lado, no hay que olvida que los tests del tipo RT-PCR pueden resultar negativos e infección por COVID-19 se diagnostica en base al cuadro clínico del paciente, resultados de análisis en los laboratorios y características detectadas en CT torácico u otros procedimientos de imagen. Cabe destacar que en Grecia la persona fallecida con menor edad, hasta el momento, un varón de 35 años ha dado dos veces negativo en el test RT-PCR y falleció por COVID-19 dando positivo únicamente en el tercer test unas horas antes de morir.

En la situación actual, las diversas modalidades de imagen médica están intentando buscar su sitio y contribución en la gestión de esta pandemia. Aunque ya comentamos que la valoración clínica del parénquima pulmonar en el paciente con problemas como los derivados por la COVID-19 se apoya principalmente en la radiografía de tórax y ocasionalmente en la CT, existe también la alternativa de la ecografía torácica, que es una alternativa muy versátil que proporciona a los médicos una herramienta diagnóstica con resultados inmediatos, sin ningún efecto ionizante  y con un alto poder discriminativo en manos entrenadas. La ecografía pulmonar podría ser de gran utilidad para el manejo de la nueva enfermedad por coronavirus con afectación respiratoria debido a su seguridad, repetibilidad, inocuidad y posibilidad de usarla a pie de cama del paciente, según el Grupo de Trabajo de Ecografía Clínica de la Sociedad Española de Médicos Generales y de Familia. De esta forma, y según lo que ha publicado la Sociedad Española de Cuidados Intensivos Pediátricos, “la ecografía permite tomar decisiones rápidas en situaciones de emergencia, evaluar la respuesta a procedimientos terapéuticos y maniobras ventilatorias, vigilar la evolución de distintas enfermedades y complicaciones pulmonares y, todo ello sin necesidad de trasladar al paciente y sin perder nivel de monitorización.” Es, por lo tanto, importante mencionar la contribución de la ecografía pulmonar especialmente en momentos como este en el cual la infraestructura adecuada (aparatos CT, equipos de radiografía) no está presente en los espacios acondicionados actualmente como hospitales de campaña para acoger pacientes de la nueva enfermedad.

La imagen por resonancia magnética (MRI por sus siglas en inglés) es una técnica que utiliza potentes campos magnéticos y ondas de radio para crear imágenes de alta resolución de diversos órganos del interior del cuerpo. A diferencia con la CT o la radiografía, la MRI no emplea radiación ionizante. En el caso del tórax, la MRI se emplea principalmente para evaluar masas anormales tales como cáncer y para determinar el tamaño, extensión y grado de diseminación hacia las estructuras adyacentes. La utilidad de imágenes de esta modalidad en casos de infección por COVID-19 no está establecida, aunque se han publicado recientemente hallazgos indicativos de la presencia de la enfermedad en pacientes sometidos a esta prueba por distintas razones médicas.

Aparte de las modalidades de imagen (predominantemente) anatómica, como las mencionadas anteriormente, nos encontramos con la medicina nuclear y las técnicas de imagen molecular, como es la tomografía por emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés) o la tomografía por emisión de fotón único (SPECT), que proporcionan información a nivel celular y molecular. En estas modalidades, en vez de emplear energía externa (ondas electromagnéticas o de ultrasonidos) el agente que se usa para formar la imagen final es introducido dentro del organismo, donde se incorpora específicamente a un tejido, órgano o proceso molecular determinado y luego detectado mediante un dispositivo externo, como una gama-cámara o un tomógrafo PET. De esta forma las imágenes producidas proporcionan información funcional de un órgano o de un sistema a nivel celular y molecular. Especialmente, las versiones híbridas de estas técnicas en combinación con CT o MRI, como la PET/CT o PET/MRI son capaces son capaces de visualizar el funcionamiento del cuerpo con vida con una localización precisa de estos procesos funcionales sobre imágenes anatómicas, y visualizar, medir y hasta seguir de forma dinámica en el tiempo procesos fisiológicos en el cuerpo.

Este tipo de modalidades de imagen médica tienen aplicación desde el diagnóstico de la enfermedad en su etapa más temprana y el desarrollo de terapias más efectivas, hasta la personalización del tratamiento terapéutico. El agente de contraste más habitual en PET/CT es la F-18-FDG (una molécula de glucosa marcada con fluor-18) que muestra zonas de híper-metabolismo (como suelen ser los procesos oncológicos). Como método de diagnóstico por imagen, PET/CT con F-18-FDG desempeña un papel importante en la evaluación de enfermedades pulmonares infecciosas e inflamatorias, incluida la detección de segmentos pulmonares implicados, la estimación de la extensión de la afectación pulmonar, la monitorización del progreso de estas enfermedades y del efecto del tratamiento aplicado, y contribuye a la optimización de la gestión personalizada de cada paciente. La Figura 4 muestra un ejemplo de imágenes torácicas PET/CT de un paciente con COVID-19. Muy recientemente se han publicado resultados de exploraciones PET/CT a pacientes oncológicos, asintomáticos de COVID-19 en el momento del estudio, que han indicado presencia de inflamación atípica en los pulmones, posteriormente confirmada como consecuencia de infección por COVID-19.

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(A)

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(B)

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(C)

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(D)

 

Figura 4. (A), (B) Imágenes anatómicas CT con manifestaciones pulmonares COVID-19. (C), (D): Imágenes PET/CT combinando información funcional (PET con F-18-FDG) sobre la anatomía. Imágenes cortesía del Dr. Antonio Maldonado, Hospital Universitario Quirónsalud, Madrid.

En todo caso, procedimientos de imagen nuclear no son de momento indicados para la diagnosis de COVID-19 y hay que tener en cuenta que PET/CT con F-18-FDG u otros trazadores son mucho más complejos que la realización de CT torácico, que es especialmente útil para la conformación del diagnóstico  en pacientes con sospecha de COVID-19. Lo mismo ocurre con el empleo de imagen por resonancia magnética, la cual, además de no indicarse específicamente para casos de infecciones pulmonares, supone un manejo complejo del aparato y especiales dificultades en el proceso de su desinfección. Cabe mencionar que la MRI requiere hasta el uso de mascarillas de protección especiales sin metal y únicamente puede emplearse en pacientes libres de cualquier elemento metálico en su cuerpo o dependientes de otros aparatos médicos.

Aunque la “zona cero” del ataque del nuevo coronavirus son claramente los pulmones, su asalto generalizado al organismo humano puede extenderse a muchos otros órganos vitales, como el corazón y los vasos sanguíneos, los riñones, el intestino y hasta el cerebro, con consecuencias en algunas ocasiones devastadoras. Por ejemplo, se ha observado recientemente una tendencia a la coagulación de la sangre, que puede transformar algunos casos leves en emergencias potencialmente mortales, o una sobre-respuesta del sistema inmunitario que puede agravar los peores casos y sugerir incluso un tratamiento con medicamentos inmunosupresores. Por otro lado, se han observado bajos niveles de oxígeno en sangre incluso en pacientes que no están jadeando para respirar. Varios médicos aconsejan, por lo tanto, tomar un enfoque más orientado a sistemas en vez de centrarse en el daño a determinados órganos vitales, que puede ser beneficioso para pensar en terapias integrales contra la COVID-19.

En casos como estos, y ante una estrategia integral de seguimiento y monitorización del progreso de la enfermedad, es posible aunar las prestaciones y capacidades de todas las diversas modalidades de imagen biomédica que hemos revisado anteriormente. El aumento de los datos recibidos por todas estas exploraciones médicas realizadas además de forma repetida, la necesidad de combinar estos datos con otros adquiridos por otros procedimientos clínicos, genéticos o epidemiológicos para extraer conclusiones. Por otro lado, está también creciendo (de momento, por lo menos) el número de pacientes con COVID-19. En estas dramáticas circunstancias, los investigadores y los médicos cuentan hoy una nueva herramienta, que es la inteligencia artificial. Claramente no hay comparación entre el tiempo que es necesario para realizar un informe de una CT de forma manual – unos 15 minutos aproximadamente – y hacerlo en pocos segundos con una aplicación automática e inteligente.  Por lo tanto, el análisis automatizado de imágenes con técnicas de inteligencia artificial tiene el potencial de optimizar el papel de las principales modalidades de imagen médica en el diagnóstico, evaluación y monitorización de pacientes COVID-19 al permitir una valoración precisa y rápida de la infección en un gran número de pacientes.  Actualmente hay multitud de iniciativas dirigidas a desarrollar este tipo de aplicaciones de diagnóstico con inteligencia artificial en muchas instituciones académicas en todo el mundo, e incluso dentro de nuestra universidad. De momento, y dada la situación de alarma, la mayoría de estas iniciativas se desarrollan de forma muy limitada y sin financiación adecuada. A nivel Europeo, la iniciativa quizás mejor coordinada es la “Imaging COVID-19 AI initiative” promovida por la Sociedad Europea de Informática de Imágenes Médicas (EuSoMII por sus siglas en inglés), enfocada de momento al diagnóstico automático de COVID-19 a partir de imágenes CT torácicas.

Por último, una nueva herramienta se está sumando en el arsenal de los científicos que investigan los efectos de la pandemia de la COVID-19 utilizando datos a partir de imágenes biomédicas. Esta herramienta, denominada radiómica, está basada en el análisis multi-variante de grandes cantidades de biomarcadores de imagen extraídos a partir de procesamiento de imágenes CT, PET/CT o MRI, con el objetivo de encontrar una relación con un diagnóstico o un procedimiento terapéutico eficaz. Está claro que la radiómica puede aprovechar los avances en las aplicaciones de la inteligencia artificial para ofrecer un mayor rendimiento de las pruebas clásicas de imagen. Cabe esperar que pronto los científicos podrán contar con nuevas y potentes herramientas para entender mejor la nueva enfermedad y apuntar hacia las mejores maneras de combatirla.

Ver en pdf en IPTC Review 12

 

Newsletter marzo-abril 2020 Tecnología